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Utilizzo di piccole molecole per regolare la proliferazione e il differenziamento di cellule staminali

Una delle principali sfide della medicina rigenerativa è quella di poter sfruttare pienamente le multipotenzialità delle cellule staminali per permettere il ripristino, il mantenimento e/o l’aumento delle funzioni dei tessuti. Le cellule staminali possono essere sorgente di differenti tipi cellulari, compensando in tal modo l’incapacità dell’organismo adulto di riparare i danni a carico di tessuti che hanno perduto la capacità di rinnovarsi (Wagers 2012). In questo contesto, le ripercussioni applicative delle metodiche volte al differenziamento controllato di cellule staminali sono dunque potenzialmente enormi, in quanto utilizzabili per la cura e la terapia di un ampio spettro di patologie degenerative. Ciononostante la disponibilità di molecole in grado di controllare la loro proliferazione, il loro differenziamento, la loro motilità, etc. è ancora molto limitata.

In gran parte, ciò è dovuto:

-alla complessità dei meccanismi molecolari che regolano tali funzioni; -alle limitazioni degli approcci sperimentali utilizzati.

Diventa quindi cruciale lo sviluppo di progetti/piattaforme tecnologiche mirati all’identificazione di regolatori delle cellule staminali anche attraverso lo sviluppo di nuove metodologie come quelle dell’HTS e della robotica/automazione dei processi (Desbordes, Placantonakis et al. 2008; Rubin 2008).

La possibilità di indirizzare in maniera razionale il differenziamento di cellule staminali alterando il signalling mediante l’ aggiunta di piccole molecole rappresenterebbe un sostanziale passo avanti per gli obbiettivi della medicina rigenerativa. Il raggiungimento di quest’obbiettivo potrebbe contribuire ad ottenere colture cellulari differenziate in maniera omogenea a costi ridotti. Sebbene la letteratura riporti numerosi metodi di riprogrammazione celIulare mediante alterazione del controllo trascrizionale (Cowan, Atienza, Melton, & Eggan, 2005; Meivar-Levy & Ferber, 2010; Takahashi et al., 2007), i meccanismi ed i segnali che regolano il differenziamento delle cellule staminali attraverso la modulazione del signalling non sono compresi.

Ci proponiamo di dare un contributo in questa direzione utilizzando il sistema dei mesoangioblasti murini (Cossu & Bianco, 2003). Utilizzando una piattaforma di screening “high content†basato sulla microscopia a fluorescenza automatizzata (Sacco et al., 2012)ci proponiamo di identificare molecole che possano “incanalare†il differenziamento di cellule progenitrici verso il muscolo scheletrico (Sampaolesi et al., 2006) o il muscolo liscio (Tagliafico et al., 2004). Le molecole identificate come “hits†nello screening saranno utilizzate per perturbare il sistema cellulare al fine di sviluppare un modello predittivo che sia in grado di inferire il comportamento del sistema anche in condizioni che non siano state testate sperimentalmente (Sacco et al., 2012). Lâ€TManalisi del comportamento del modello dovrebbe quindi fornire nuove ipotesi sullâutilizzo di combinazioni di perturbazioni di pathway cellulari al fine di migliorare lâ€TMefficienza di differenziamento.

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